《Journal of Hematology & Oncology》（JHO，2022年影响因子23.168）

　　5月8日，国际权威肿瘤学期刊在线发表了齐鲁制药免疫治疗组合抗体QL1706 Ⅰ期临床研究结果(论文题目：First-in-human phase I/Ib study of QL1706 (PSB205), a bifunctional PD1/CTLA4 dual blocker, in patients with advanced solid tumors)。[1]

　　图1. QL1706在Journal of Hematology &Oncology线上发表截图

　　该研究是QL1706首次人体大型Ⅰ期临床研究，由中山大学肿瘤防治中心张力教授团队牵头开展。研究证实，QL1706(艾帕洛利单抗/托沃瑞利单抗)治疗晚期实体瘤患者耐受性良好，并在非小细胞肺癌、鼻咽癌、宫颈癌等瘤种中显示出良好的抗肿瘤活性。研究成果为双免疫治疗用于晚期实体瘤患者提供了新的证据。

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　　QL1706是齐鲁制药研发的新型抗PD-1和CTLA-4的双功能抗体

　　QL1706是齐鲁制药研发的双功能组合抗体，利用新型组合抗体技术平台MabPair，在单个细胞中以约2:1的比例同时生产2个工程化单克隆抗体，程序性死亡受体1(PD-1)IgG4抗体艾帕洛利单抗(Iparomlimab)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)IgG1抗体托沃瑞利单抗(Tuvonralimab)。因此，QL1706可同时抑制PD-1和CTLA-4，并且CTLA-4抗体成分在体内具有更短的清除半衰期，在一个给药周期内，CTLA4抗体暴露时间较短。因此QL1706既有同时阻断PD-1和CTLA-4的协同作用机制，又降低了CTLA-4抗体产生的毒性。

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　　QL1706具有良好的安全性和耐受性

　　本研究共入组518例患者，其中Ⅰ期剂量爬坡研究纳入的99例患者分别接受0.3-10 mg/kg 的QL1706单一剂量治疗(静脉注射，每3周给药1次)，以确定QL1706的最大耐受剂量(MTD)、Ⅱ期推荐剂量(RP2D)、安全性以及药代动力学(PK)和药效学(PD);在Ⅰb期研究中，研究纳入的419例晚期实体瘤患者，接受5mg/kg (RP2D剂量)的QL1706治疗(每三周给药1次)，以评估QL1706治疗非小细胞肺癌(NSCLC)、鼻咽癌(NPC)、宫颈癌(CC)和其他实体瘤的初步疗效。图3显示患者的分布情况。

　　图3. I/Ib期QL1706治疗晚期实体瘤的患者流程图

　　研究结果证实，QL1706具有良好的安全性和耐受性。QL1706治疗持续时间的中位数为2.1个月。所有患者中治疗相关不良事件(TRAEs)的发生率为74.9%(388/518)，其中≥3级TRAEs的发生率为16%。30例(5.8%)患者因为TRAEs退出，最常见的TRAE为皮疹(19.7%)、甲状腺功能减退(13.5%)和瘙痒(13.3%)。免疫相关不良事件(irAEs)的发生率为46.1%(239/518)，3级以上irAEs的发生率为8.1%。

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　　QL1706单药治疗显示出良好的抗肿瘤活性且疗效持续

　　综合评估各项数据后，确定QL1706的RP2D为5 mg/kg。在Ib期部分，患者接受QL1706 RP2D剂量治疗。中位随访时间为9.5个月，总体客观缓解率(ORR)为16.9%(79/468)，中位缓解持续时间(DoR)为11.7个月(95% CI, 8.3—未达到)。QL1706单药在宫颈癌、鼻咽癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌中，ORR分别为27.3%(15/55)、24.5%(27/110)、23.1%(6/26)和14.0%(17/121)。在未经过免疫治疗的非小细胞肺癌、鼻咽癌和宫颈癌中的ORR分别为24.2%、38.7%和28.3%。肿瘤缓解瀑布图和泳道图如图4所示。

　　图4. 未经免疫治疗非小细胞肺癌、鼻咽癌和宫颈癌患者肿瘤缓解情况。非小细胞肺癌（A和B）、鼻咽癌（C、D）和宫颈癌（D、F）患者的肿瘤最佳缓解瀑布图（A、C、E）和肿瘤缓解泳道图（B、D、F）。

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　　总结

　　QL1706的Ⅰ期临床研究表明，QL1706的安全性和耐受性良好;在晚期实体瘤患者中具有良好的客观缓解率，在鼻咽癌、宫颈癌、肺癌中具有更高的抗肿瘤活性。目前QL1706联合化疗在宫颈癌一线治疗、非小细胞肺癌的辅助治疗、晚期非小细胞肺癌的一线治疗和鼻咽癌的一线治疗等方面开展了多项Ⅲ期临床研究。

　　QL1706是全球首个PD-1和CTLA-4组合抗体，本研究结果显示QL1706在晚期实体瘤患者中耐受性良好，且在晚期非小细胞肺癌、鼻咽癌、宫颈癌等瘤种中显示出良好的抗肿瘤活性。本研究为未来QL1706的进一步的临床研究提供了有力的支持，并有望开创肿瘤双免疫治疗新格局。期待这一创新双免疫治疗手段能早日用于广大患者。

　　——中山大学肿瘤防治中心张力教授

　　参考文献：

　　1. Zhao, Y., Ma, Y., Zang, A. et al. First-in-human phase I/Ib study of QL1706 (PSB205), a bifunctional PD1/CTLA4 dual blocker, in patients with advanced solid tumors. J Hematol Oncol 16, 50 (2023).https://doi.org/10.1186/s13045-023-01445-1

　　撰稿：薛世林、赵瑞君、路璐