呼吸系统疾病如哮喘、慢阻肺、鼻炎等是我国常见疾病，2021年我国慢性呼吸系统疾病患者超1.7亿人，预计到2030年患者人数将升至1.9亿人。面对庞大的患者群体，目前多通过吸入制剂等方式治疗。据统计，2022年中国吸入制剂市场规模超过420亿元，同比增长9.86%。但长期以来主要仍以阿斯利康、葛兰素史克、勃林格殷格翰等跨国企业占据主要市场，国产化率不足10%。

　　2020年、2021年，CDE连续发布《经口吸入制剂仿制药生物等效性研究指导原则》、《境外已上市境内未上市经口吸入制剂仿制药临床试验技术指导原则》、《局部给药局部起效药物临床试验技术指导原则(征求意见稿)》，为指导中国吸入制剂产业指明了方向。由于吸入制剂具备高技术壁垒，具备专业技术实力的研发型吸入制剂企业也迎来发展机遇，一批国内专注开发吸入制剂的企业经过长期积累，产品开始获批上市，国产替代步伐加速。

　　以长风药业为例，2022年11月，长风药业开发的氮?斯汀氟替卡松鼻喷雾剂获批上市，成为国内首个获批的针对变应性鼻炎的激素-抗组胺复方鼻喷雾剂产品;2024年4月，长风药业研制的耳鼻喉领域新产品糠酸莫米松鼻喷雾剂(2个规格)获得临床默示许可;另一在研管线品种沙美特罗替卡松气雾剂，有望成为国内首个气雾剂型上市品种。经过十多年深耕，长风药业已建立了覆盖吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入液体制剂、吸入喷雾剂、鼻喷雾剂、脂质体在内的多剂型研发管线。目前公司12个主要在研产品管线中，有6个拟同时在美国、欧洲市场申报上市。

　　01

　　吸入制剂的概念

　　吸入制剂是由药物处方和雾化装置组成的药械组合产品，通常用装置将药物通过口或鼻输送到肺部的制剂，给药和治疗的效果由药物理化特性、装置雾化性能、患者操作技巧和使用依从性4个因素共同决定，药械组合的产品具有天然的高研发壁垒。

　　在全球市场上，93%的吸入剂是治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的药物;其余7%为麻醉剂、上呼吸道感染药物、一般抗病毒药物等。2021年，中国吸入药市场规模达到354.8亿元人民币(约合49.7亿美元)。虽然雾化器在中国的市场份额最高，但干粉吸入器和计量吸入器的市场份额预计会增加，大量临床需求仍待解决。中国市场，海外吸入药占据了最大份额，2015-2020年，中国销售的吸入类药物大部分是从海外进口的，因为中国国内的生产不能满足需求，而中国仿制药则试图通过基于数量的采购来提高其份额，国产替代的发展空间巨大。

　　经口吸入过程中吸入体内的颗粒物的沉积行为非常复杂，其取决于颗粒物质量和流速，这两个因素共同决定了颗粒物的惯性。通过制剂和装置设计控制粒径大小，可以改善药物沉积，进而确保药物递送的成功率。粗颗粒物(即空气动力学粒径大小约5至10微米的颗粒物)往往会因为撞击或拦截沉积在上呼吸道中。惯性较小的细颗粒物被进一步带入下呼吸道，可输送至肺部的药物粒径上限通常为5微米。肺部的连续分支结构导致颗粒物的输送通道越来越窄，只有惯性最小的颗粒物才能到达肺部深处。想要确保药物有效沉积在此区域，空气动力学粒径分布区间为1至2微米的药物颗粒物通常是理想的递送对象。

　　装置和制剂的合理搭配是成功的关键。药物在使用部位分散化可最大限度提高患者的可吸入剂量，这是所有经口吸入制剂(OIP)的共同特点。通过施加剪切力和引发碰撞的高能过程，包括喷雾器和吸入器在内的装置将液态或粉末状制剂分裂成细小颗粒。市面上的制剂可谓种类繁多，因此对应的装置也是多种多样，不同制剂对特定设备所施加条件的反应也是独特的。理想的吸入装置一般具备高微细颗粒比、高肺部沉积率、输出稳定、简单易用等特点。

　　粒径大小是肺部沉积行为的主要决定因素

　　02

　　吸入制剂的分类和特点

　　与普通口服制剂相比，吸入制剂的药物可直接到达吸收或作用部位，吸收或作用快，可避免肝脏首过效应、减少用药剂量。与注射制剂相比，吸入制剂可提高患者依从性，同时可减轻或避免部分药物不良反应。总之，吸入给药途径具有无创、起效快、局部代谢酶少、定位药物输送等优点。

　　经口吸入制剂是由不同原理的气溶胶发生装置与相应药物形态结合成的药械组合产品，是目前防治哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等呼吸道疾病的首选。吸入制剂不仅制剂的研发具有技术挑战，其使用也存在诸多困难。国内外近年来在经口吸入制剂在改善患者用药依从性、克服递送剂量限制、控制颗粒特性以改善雾化效果和拓展治疗领域，都取得了不错的研究进展;在工艺、处方、装置、标准及用途方面也取得了一定的创新。

　　吸入制剂根据装置的不同可分为定量吸入气雾剂(metered-dose inhalation，pMDI)、吸入粉雾剂(dry powder inhalation，DPI)、吸入喷雾剂以及吸入液体制剂(Nebulizer，NEB)。DPI、MDI以及吸入液体制剂是应用较为广泛的经口吸入制剂。

　　吸入制剂装置根据其作用机制，具备如下不同的优缺点：

　　2.1吸入气雾剂（pMDI）

　　pMDI系指将药物、辅料和抛射剂共同灌装在具有定量阀门的耐压容器中，通过揿压阀门，借助抛射剂产生的压力，将药物和抛射剂以气溶胶形式喷出而用于肺部吸入的制剂。pMDI无吸气流速驱动要求，可选择药物种类多。但揿压阀门后药雾瞬间喷出速度较快，故对使用者手口协调性要求较高，不适用于手口协调性差，揿压阀门时难以同步缓慢深吸气，或低吸气容量的患者。

　　从装置的结构上分析，pMDI是一种向肺部定量递送药物的气溶胶装置，由金属容器、定量阀门和喷头(或口含器)三部分组成，其中金属容器用于灌装配方药物，定量阀门用于确保喷射剂量稳定，喷头吸嘴部位用于使药物气溶胶被吸入呼吸道。金属储药罐内含配方药物、抛射剂和辅料3种成分，通过揿压阀门，药物和抛射剂以气溶胶形式喷出，其中抛射剂是pMDI形成和释放药物气溶胶的能源。由pMDI瞬间喷出的气雾液滴实际上是由药物、抛射剂和辅料等组合而成的复合液滴。

　　pMDI按照装置技术可分为传统pMDI和共悬浮技术的新型pMDI，其中传统pMDI又可分为溶液型和混悬型两类。传统溶液型pMDI装置对患者手口协调性要求高，患者需按压罐体的同时吸气，且在药罐即将耗尽时喷射剂量越来越少，存在药物尾损现象;混悬型pMDI药物成分密度不一、颗粒粒径不一，使用过程中振摇次数、持续时间和震荡的强度都可能会影响每次揿压喷出的药物比例。

　　近年新发展起来的pMDI共悬浮Aerosphere技术，采用新型载药技术将表面多孔的磷脂小球载体(粒径约为3.0μm)按处方比例吸附药物晶体后与抛射剂一起装入容器中，使用时释放出剂量和比例恒定的气溶胶，不受吸气流速及使用前装置振摇的次数、持续时间和强度的影响。相对传统pMDI，共悬浮技术pMDI在肺部沉积率上大大提高。一项单中心、随机双盲、安慰剂对照、两阶段交叉的临床Ⅲ期研究结果显示，采用Aerosphere技术给药后格隆溴铵/福莫特罗双联支气管舒张剂的肺部沉积率达48%。另外pMDI结合储物罐对于吸入不能配合的慢阻肺合并帕金森或卒中等患者是良好的解决方式，使药物在这类特殊患者中实现有效的肺部沉积和临床疗效，而且由于气溶胶通过储雾罐减慢了运行速度，使得药物在咽喉部沉积相应减少，从而减少了口腔感染风险。

　　通过共悬浮技术，可解决pMDI中存在的3个问题：①药物递送效率对剂量的依赖性;②超低剂量的药物不能准确递送;③与单药悬浮剂相比，可达到较高微细颗粒比例(fine particle fraction，FPF)的药物递送。

　　2.2吸入粉雾剂（DPI）

　　DPI系指将固体微粉化原料药单独或与载体混合后装入胶囊/泡囊或多剂量贮库的制剂，采用干粉吸入装置，依赖患者主动吸气产生的湍流使药粉解聚成细微药物颗粒而被吸入。DPI不含抛射剂，可选择药物种类多。患者主动吸气驱动，不要求手口配合，但因吸入装置阻力会降低吸气流速，故使用时需快速用力吸气，并保持最佳的吸气流速和足够的持续时间才能使药物在肺部最大化沉积。对于部分肺功能严重受损者，可能无法产生足够的动力来分散药物而大大降低药物利用率。DPI的开发难点在于：肺部沉积量通常受吸气流速的影响;微粉化药物的流动性差，存在较强的粒子间内聚力。

　　DPI干粉吸入剂由吸入装置和药物处方两部分组成，将吸附着药物微粉的乳糖载体分装在胶囊或给药装置的储药室中，通过患者吸气和装置内部阻力产生湍流使药物以气溶胶的形式被吸入肺内。喷雾干燥是制备药物微粉(微粒)的一种常用方法，但加热会破坏某些产品中的有效成分。冷冻干燥法采用负压和低温(–50～–54℃)条件，因而可用于蛋白质和多肽等热敏感药物。喷雾冷冻干燥法结合了冷冻干燥法和喷雾干燥的优点，已用于制备小分子药物、核酸药物、蛋白多肽类药物、流感疫苗等可吸入颗粒。

　　目前临床常用的DPI装置主要分为单剂量胶囊型、多剂量储库型和囊泡型。单剂量胶囊型DPI使用时药物胶囊置于装置底部，经针刺破后，胶囊随吸入气流旋转，同时释放其内含的药物颗粒。多剂量储库型DPI如都保通过激光打孔的转盘精确定量，口器部分的内部结构采用独特的双螺旋通道，使气流在局部形成湍流，有利于药物颗粒的分散。

　　囊泡型DPI是将药物微粉密封在铝箔条制成的盘状输送带囊泡内，输送带缠绕在一个塑料转盘装置中，并通过转盘输送药物。当操作杆滑动，口器打开，刺破囊泡，药物可随患者吸气动作吸入肺部。易纳器同理装在铝箔盒中，当吸入器完全打开时，两个卷状吸塑带中的药物合并在一起，由患者吸入。

　　干粉吸入剂作为一种被动吸入装置，由患者吸气触发，患者需要快速有力的吸气动作才能将药物颗粒充分解聚，药物的微细颗粒含量、肺部沉积率乃至治疗效果与吸气流速直接相关。不同DPI所需的最佳吸气流速不同，患者需要达到足够的吸气流速并持续2～3s，才能达到药物的有效递送。对于DPI装置来说，把握每一剂良好的吸气流速相对难以实现，故影响药物剂量的准确和稳定性。而另一方面，过快的吸气流速又会使得药物颗粒更容易在上气道形成湍流、沉积在口咽，故这一相对矛盾的特性使得DPI在肺部沉积率低、口咽部沉积较高(50%～80%)。

　　2.3吸入喷雾剂（SMI）

　　SMI系指通过预定量或定量雾化器产生供吸入用气溶胶的液体制剂，使用时借助手动泵(如：旋转底座的压缩弹簧)的压力高压气体、超声振动或其他方法将内容物呈雾状释出，可使一定量的雾化液体以气溶胶形式被吸入。SMI相较于传统吸入剂对患者吸气流速的要求降低，可吸入时间延长，且无需抛射剂，剂量精准稳定。但因其面世时间相对较短，价格相对昂贵，目前市面上可选择的药物较少。

　　SMI软雾吸入装置主要技术原理是以旋转底座压缩弹簧所产生的机械能为动力提供形成和释放药物气溶胶所需的能量，同时通过毛细管精准定量和独特的两束药液射流对撞原理，以特定角度撞击形成独特“软雾”。

　　软雾吸入装置能达到约为0.8m/s的较慢运行速度，气溶胶持续时间较长约为1.5s，因此减少了口咽沉积率，有助于协同吸入。但装置的正确使用仍是问题，一项SMI吸入器技术的评估结果显示，64.9%的患者无法正确完成所有步骤，其中第一次使用时77%的患者无法正确进行操作前准备。

　　2.4吸入液体制剂（Nebulizer，NEB）

　　NEB系指通过雾化器产生连续供吸入用气溶胶的液体制剂，包括吸入溶液、混悬液和粉末等。雾化吸入溶液可使用面罩或口嘴吸入，适用于全年龄段人群(含婴幼儿)。雾化用药过程中不需刻意配合，正常呼吸即可，同时亦具一定湿化稀释气道分泌物的作用。相关指南建议雾化治疗对于部分年老体弱，吸气流速较低，严重呼吸困难，疾病程度较重，使用手持吸入装置(DPI、SMI、pMDI)存在困难者可长期或按需应用。

　　四种吸入制剂的特点对比如下：

　　03

　　吸入制剂的处方创新

　　3.1pMDI抛射剂创新

　　自2010年1月1日起，pMDI停止使用氯氟烃(CFC)类物质作为药用辅料，以HFA-134a和七氟丙烷为代表的氢氟烷(hydrofluoroalkanes，HFA)获准用作pMDI的抛射剂。作为HFA一员的1,1-二氟乙烷(HFA-152a)也受到了一定的关注。一项专利中以HFA-152a为抛射剂，制备了由二丙酸倍氯米松、富马酸福莫特罗二水合物和甘油组成的pMDI。与HFA-134a相比，HFA-152a作抛射剂可使二丙酸倍氯米松和富马酸福莫特罗二水合物表现出更好的化学稳定性，在受试的乙醇浓度和甘油浓度下，二丙酸倍氯米松的稳定性显著提高，证明HFA-152a作为抛射剂同样具有商业价值。此外，丙烷、正丁烷、异丁烷、正戊烷、异戊烷、新戊烷、二甲醚和氢氟烯烃(hydroflfluoroolefifin，HFO)尚未得到广泛研究，毒理学风险也尚未评估，并因其易燃性而存在固有的安全风险。因此，环境友好型、安全性高的抛射剂还有待继续开发。

　　3.2新辅料及制剂技术

　　(1)新辅料：尽管目前已开发了多种技术优化DPI的沉积性能，但吸入辅料数量有限，仅乳糖、甘露醇、葡萄糖、麦芽糖、木糖醇、海藻糖等被批准用于吸入给药，严重制约了DPI的发展。例如，乳糖作为获得美国FDA批准的粉雾剂载体，并不适用于运载蛋白质、多肽和治疗糖尿病的药物。创新型新辅料具备更佳性能。例如，富马酰基二酮哌嗪(FDKP)作为FDA最新批准的胰岛素吸入制剂Afrezza? (Mannkind Corporation)的载体，可自组装形成微球，具备良好的流动性、雾化特性以及可吸入性。吸入后FDKP在生理pH条件下可迅速溶解，快速释放药物，迅速提高病灶部位药物浓度，避免巨噬细胞清除，且其吸入后无蓄积，经体循环原型排泄，安全性高。

　　(2)脂质体：脂质体的主要成分与哺乳动物肺表面活性物质非常相似。大量研究表明，脂质体作为药物载体具有良好的生物相容性。阿米卡星脂质体吸入悬浮液(Arikayce?)已被美国FDA批准作为一种联合抗菌药物方案，用于治疗鸟分枝杆菌复合群(Mycobacterium aviumcomplex，MAC)引起的非结核分枝杆菌肺病成人患者。Arikayce?是美国批准的首个治疗MAC肺病的药物，也是在抗菌药和抗真菌药有限人群使用途径下获得批准的第一种药物，促进了治疗严重或危及生命的感染的抗菌药开发。

　　(3)纳米晶体：吸入疗效受药物肺部作用机制的影响。纳米晶体药物粒径为1～1000nm，可降低巨噬细胞的内吞效应。纳米晶体药物是纯药物颗粒，无需载体材料就能达到稳定状态。纳米晶体药物还可降低难溶性药物溶解时存在的潜在毒理学效应，提高用药安全性。因表面积大，其能增强与生物膜的结合，提高药物的饱和溶解度和溶出度，达到较高的生物利用度。纳米晶体的高表面积可帮助药物实现肺部双重释药(即立即释放和延长释放)行为。纳米晶体用于肺部吸入，具有载药量高、安全性好、黏液渗透性强、释放时间长、机体自清除少等独特的优点，为难溶性以及个性化药物吸入制剂的研发开辟了新的思路，给患者带来更多的治疗选择。

　　3.3复方制剂的应用

　　复方制剂的疗效优于单方制剂联用，还可有效降低治疗成本、减轻不良反应、方便患者用药。制剂技术的发展，尤其是共悬浮技术的发展，为复方制剂的应用提供了更多的技术支持。临床研究表明，长效毒蕈碱受体拮抗剂(LAMA)和长效β2受体激动剂(LABA)联合治疗可提高疗效，同时能保持LAMA和LABA单方制剂的安全性。格隆溴铵/福莫特罗GFF MDI中以HFA为抛射剂，采用了创新的共悬浮给药技术，含有格隆溴铵(18μg，相当于格隆铵14.4μg)和富马酸福莫特罗(9.6μg，相当于富马酸福莫特罗二水合物10μg)的固定剂量组合，促进了LAMA/LABA固定剂量联合疗法的发展，使患者能够方便地在同一个吸入装置中使用2种活性化合物。我国专利报道了一种含福莫特罗和格隆溴铵或其盐或溶剂合物与其他活性成分、使用无机酸为稳定剂的pMDI的制备方法。2017年，COPD全球倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)推荐三联疗法作为临床症状负担大且恶化风险较大的COPD患者的首选治疗方案。2018年，PAPI等研究证明，倍氯米松、福莫特罗、格隆溴铵三联吸入治疗能明显缓解中至重度COPD患者的临床症状。对于患者而言，复方制剂效果更好、能减少用药疗程，因此用药依从性更好。

　　04

　　吸入装置的创新

　　吸入疗法可追溯到4000多年前，用罐子或烟管等加热药物来产生烟雾或蒸气以治疗哮喘等疾病。有效的药物递送装置能在期望的治疗靶点递送最佳剂量的药物。要获得最佳的肺部沉积，需要先进的装置和最佳的配方。药物制剂和给药装置还需要优化协调，以获得能实现特定靶向沉积的效果。新型药物释放装置的开发正在引起潜在研究者和生产企业的重视。

　　4.1改良型pMDI装置

　　pMDI是一种广泛应用于哮喘和COPD的吸入制剂，具有携带方便、价格低廉、操作简单、剂量稳定、剂量精确等优点，但对患者的手口协调能力要求较高，操作不当会导致药物的肺部递送量减少。改良的pMDI和呼吸驱动的pMDI是目前解决手口协调性和递送剂量不准确等问题的方案。

　　改良的措施主要有：①研发非预装阀门，解决传统预装阀门引起的装量损失和剂量波动问题 ;②采用氟碳涂层材料和气体等离子涂层技术来减少罐体和配方之间的相互作用;③优化激发器喷嘴和吸嘴的物理结构，减少气溶胶在咽喉部的沉积等。储雾罐的应用在一定程度上解决了手口协调问题，但也带来了携带不方便和静电吸附等问题。在储雾罐上添加涂层，可一定程度减少储雾罐对药物的吸附。呼吸驱动型pMDI能通过呼吸触发罐体的响应机制喷出气溶胶。呼吸驱动型Maxair AutohalerTM、Easi-Breathe inhaler?、K-haler?对患者操作要求不高，相较于传统pMDI和DPI吸入装置，能缓解手口协调问题，更受患者欢迎。

　　4.2改良型DPI装置

　　DPI装置可分为被动型和主动型。被动型DPI装置本身不能提供能源，依靠使用者吸气产生的气流作为动力将药物微粉雾化，又可继续分为单剂量吸入装置和多剂量吸入装置。其面临的主要问题是，患者可能无法产生足够的吸气流速来保证递送足够的药量和剂量递送的均一性，从而不能达到期望的疗效。这个状况推动了主动递药型DPI的研发。例如：①美国Dura公司生产的Spiros?通过电动螺旋桨将药物干粉分散，当吸气流速

　　4.3改良型雾化装置

　　雾化器用于把药物溶液或混悬液转化为气溶胶，然后输送至下呼吸道。吸入制剂在肺部的生物利用度主要依赖于制剂和雾化装置。雾化器无需患者配合吸入与促动，所以对儿童、老人、无意识患者、无法使用pMDI或DPI的患者具有实用价值。使用雾化器单次治疗所需时间较长，但相对于其他气溶胶给药装置，能输送更多的剂量。由于常规雾化器体积大、组装和治疗前的准备工作比较复杂、不方便携带，适用于医院和家庭。

　　喷射雾化器使用气体压缩系统，基于文丘里原理和伯努利效应雾化药物，适合输送溶液和混悬液，并且可输送pMDIs和DPIs所不能输送的抗菌药、脂质体、重组细胞等。超声雾化器采用压电换能器，利用电脉冲的高频振动产生气溶胶，适合输送低黏性溶液，但不适用于热敏性和蛋白类药物的雾化。振动筛雾化器是通过电池或微型泵技术提供能源，使用微米尺寸的振动网产生气溶胶，具有低功耗、无噪音、便于携带、雾化治疗时间短、输出效率高、余量小、剂量可调等优点，但黏性药物和混悬液会堵塞其孔道，降低药物的雾化效率;另外，其清洁和维护给患者增加了使用难度。

　　4.4创新型高效递送装置

　　Aeroneb是爱尔兰Aerogen公司研发的一系列新型高效便携的雾化吸入给药装置，可用于自主呼吸和呼吸机依赖者。Aeroneb? Go是小型便携手持式雾化器，Aeroneb? Solo通过有创或非侵入式进行气溶胶输送，Aeroneb? NIVO是与荷兰Philips Healthcare公司联合开发的专用无创机械通气(noninvasive mechanical ventilation，NIV)气溶胶输送装置。这些装置均具有组装方便、操作静音、雾化治疗时间短、容易清洁等特点。eFlow?装置采用英国ODEM公司的TouchSpray雾化头，包含带有微孔的薄膜(有4000个激光钻孔)，周围是一个压电驱动器，可产生气溶胶。它是一种电池驱动、紧凑、便携式雾化器，雾化效率高、雾化时间短，能提高患者的依从性。

　　4.5创新型软雾剂装置

　　由德国勃林格殷格翰公司生产的Respimat?吸入喷雾剂，综合了pMDI和雾化器优点。Respimat?采用一种小型、便携式手持装置，无需电源(与pMDI相同)就可使无抛射剂的药物溶液通过雾化器缓慢雾化成软雾，减少患者吸入时药物在口咽部的沉积。相对于传统的pMDI和DPI，Respimat?可显著提高药物的肺部沉积率，从而减少药物的治疗剂量。据文献报道，相较于常规pMDI，Respimat?的肺沉积量增加1倍，而口咽部位沉积量下降。此外，Respimat?产生的气溶胶雾流速度比pMDI慢且雾流保留时间长，剂量指示器能显示剩余剂量。

　　4.6智能吸入装置

　　智能吸入装置利用电子监控系统与互联网或其他设备相连接，通过外接或自身整合方式，提高患者的用药依从性，减少因设备或患者操作造成的服药错误。美国Propeller Health公司开发了一套具有综合监控和反馈功能的外接智能系统，能记录患者的用药信息，实现医患间数据共享，以便于医生及时调整治疗方案。

　　新西兰Adherium公司研发的外接式Hailie?吸入药物智能管理器，除具有提醒、记录、管理等功能外，还可将信息上传到手机。临床试验表明，该装置对儿童和成年人的用药依从性均有显著改善作用。

　　荷兰Philips Respironics公司研发的自身集成式智能雾化器采用自适应雾化输送(adaptive aerosol delivery，AAD?)技术，通过分析患者的呼吸模式，确定雾化药物在吸入过程中的雾化传输时间，即通过分析前3次呼吸的气流压力变化，确定正确的给药起始点，然后在治疗期间继续监测前3次呼吸，并适应患者的呼吸方式。这不仅能减少气溶胶在呼气时的损失，而且还能减少吸入治疗期间药物传递剂量的变化。

　　05

　　吸入制剂和装置的用途拓展

　　抗肿瘤药物应用时常采用全身给药的方式，但对正常细胞和器官损害较大。局部吸入给药可提高特定靶点的局部药物浓度，另一个优点是使用小剂量吸入药物送到肺部治疗时，能显著降低药物的毒性。吸入性化疗，主要是结合其他治疗方式，在肿瘤的免疫治疗中作为新辅助或局部辅助治疗和/或化学预防肺转移。Ⅰ期、Ⅰb/Ⅱa期和Ⅱ期临床试验证实，吸入性化疗是可行和安全的。

　　随着DPI配方的改进，以及纳米药物颗粒工程等医药技术的引进，吸入制剂在临床上得到更多的应用机会。通过吸入给药来治疗肺癌的纳米药物仍处于实验室阶段，预计将面临许多挑战。ROSI?RE等使用替莫唑胺和一种新型叶酸接枝自组装共聚物开发了纳米胶束，使其在肺癌治疗中的应用成为可能。吸入途径在蛋白质和多肽类药物的非注射途径给药方面的应用也具有良好的前景。吸入式胰岛素Exubera和Afrezza均通过了FDA批准，但Exubera于2007年退出市场，导致丹麦诺和诺德和美国礼来等公司同时停止开发吸入式胰岛素产品。分析Exubera退市的原因，主要是在安全性、使用便利性、价格等方面未从患者角度考虑，携带不便且费用高昂。Afrezza由美国MannKind公司开发，它是一种使重组人胰岛素吸附在Technosphere?微粒上制成的干粉吸入制剂，相对Exubera来说小巧轻便，但因安全性问题市场表现不佳。

　　目前吸入给药已逐步应用于肺部感染、肺纤维化、系统性疾病(如糖尿病、精神分裂症)等领域。

　　06

　　吸入制剂的监管标准

　　吸入给药制剂由于其独特的药械组合特征，在处方、装置、患者等方面互相影响，可影响最终疗效。体外溶出度测试通常用于辅助药品开发。尽管已制定了口服固体制剂溶出度检测方法，但吸入用不溶性药物的溶出度测定尚无药典方法或监管要求。尽管如此，各种经口吸入的非溶解性药物溶出度测试方法也已经被开发出来，并用于评价其生物相关性的溶出行为。呼吸道的不同区域有不同的壁厚、组成和防御机制，因此不同沉积位置上的药物溶解和吸收会有不同。在设计吸入剂的体外溶出度和渗透性试验时，应予以考虑。即使药物不能完全溶于水溶液，仍有机制可促进药物的跨膜转运，因此对体外数据的评价需要谨慎对待。

　　总之，经口吸入制剂是药械组合产品，其疗效受处方、吸入装置、患者等因素的综合影响。患者用药依从性差、复方吸入制剂递送稳定性差、热敏感药物颗粒制备困难等问题，通过共悬浮、Technosphere?、PulmoSphereTM、超临界流体等新技术的应用得到了解决或改善。FDKP、脂质体、纳米晶体等处方上的创新，也提高了用药安全性，开辟了难溶性药物、个性化药物在吸入制剂中的应用思路。Respimat?吸入喷雾剂、Hailie?吸入药物智能管理器等新型装置的开发，提高了患者的依从性。经口吸入制剂作为无创给药疗法，除可防治哮喘、COPD等呼吸道疾病外，还在糖尿病、精神分裂症及肺部肿瘤的治疗方面有所拓展。

　　另外，处方、工艺、标准和用途的创新，都推动了吸入制剂的发展。基于多肽、疫苗等生物技术药物的非注射给药途径的临床需求以及复方制剂的开发需求，吸入制剂具有广阔的市场前景。随着未来新技术和新工艺的发展，吸入制剂的应用将会日益广泛。同时，根据吸入制剂生物等效性试验的数据积累和经验总结，并参考国外的指导原则和法律法规，将会找到更加科学的体内外生物等效性评价方法，进一步提升吸入制剂的研发水平。

　　声明：本文为资讯信息，不代表本站观点;如有违规或您认为该页面内容侵犯您的权益，请联系我们，我们将及时处理。市场有风险，选择需谨慎，此文仅供参考，不做买卖依据。