作者：葛峒博士 长生科技首席科学家 意大利国家科学研究委员会合作人

　　1993年，澳大利亚新南威尔士大学的在读博士生大卫·辛克莱，遇到了来校授课的美国麻省理工学院分子生物学家伦纳德·加伦特。

　　伦纳德·加伦特有一个研究课题，是研究影响酵母(一种真菌)寿命长短的基因，从分子与基因层面研究生物体寿命。此时普世观念认为衰老是个复杂、不可逆转的过程，这个说法相当新潮与非主流。大卫·辛克莱被伦纳德·加伦特的想法所吸引，决定加入其中。

　　1996年前后，大卫·辛克莱来到伦纳德·加伦特的实验室做博士后。他与导师发现了一种蛋白——Sirt2，紧接着研究组又发现Sirt2与NAD+有紧密联系。

　　NAD+，即烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，又名氧化型辅酶Ⅰ，俗称诺加因子，雅号长寿因子。化学物质登录号是CAS 53-84-9，分子量为663.425，分子式为C21H27N7O14P2，是一种生物辅酶。NAD+在食物代谢的过程中起到重要作用，也是能量代谢的重要辅助物质。

　　NAD+广泛地分布在人体的所有细胞内，主要参与人体内200种氧化还原的酶反应，是每个细胞中的能量提供分子，用于代谢、构建新的细胞、抵抗自由基和DNA损伤，并在细胞内发送信号，它使线粒体将我们吃的食物转化为我们身体需要维持其所有功能的能量，还能够调节“关闭”加速衰老过程的基因。

　　研究组发现，食物充足时，NAD忙于葡萄糖代谢，Sirt2只能处于被动模式，而当热量供给度低时，就有足量NAD激活Sirt2，Sir2又能使细胞活动中暂不需要的基因保持沉默。这意味着，机体在食物稀缺时降低能耗，能生存更久。这和1930年代形成的热量限制能延长生物体寿命的理论保持一致。

　　2000年，伦纳德·加伦特研究组将NAD+依赖型sir2蛋白能延长啤酒酵母寿命的报告发表在《自然》杂志上。

　　仅仅能延长酵母的寿命是不够的，研究人员更关心的是，其他生物体中是否也存在这样的机制，还有什么物质可以激活Sirt2?

　　2003年，已在哈佛大学任职的大卫·辛克莱从红酒中提取出一种名为白藜芦醇的多酚类化合物，经过验证，不仅激活了酵母体内Sirt2，还能作用于线虫、果蝇体中Sirt1，延长其寿命。大卫·辛克莱称之为“你能找到的最不可思议的分子”。在生命体中发现的Sirt2的同源蛋白质统称为Sirtuins家族。哺乳动物的Sirtuins家族有7个成员(Sirt1~Sirt7)，其中Sirt1与Sirt2同源性最高，受到最多关注。

　　但也在这一年，大卫·辛克莱和伦纳德·加伦特的理论也遭到挑战。据《麻省理工科技评论》报道，挑战来自加伦特曾经的两名学生。两人质疑加伦特热量限制激活Sirt2的假设，声称至少在酵母中，即使没有Sirt2，热量限制依然可以发挥抗衰老作用。之后，更直接的矛头指向辛克莱，怀疑其用白藜芦醇来模拟热量限制的有效性。

　　但这并没有影响大卫·辛克莱前行的步伐。为进一步探究白藜芦醇的药用价值，大卫·辛克莱与人联合成立了一家名为Sirtris的公司。2008年，公司被国际制药巨头葛兰素史克以7.2亿美元收购。但到了2010年，由于临床试验中出现的副作用，葛兰素史克终止了白藜芦醇的研究项目。

　　大卫·辛克莱和伦纳德·加伦特也有分歧。据2004年《科学》上一篇题为《衰老研究大家庭的不和》的文章披露，在2002年纽约冷泉港的一次会议中，关于热量限制如何使Sirt2更活跃，二人起了争执，并在之后还互发论文回击对方。在商业上，早在大卫·辛克莱建立Sirtris公司之前，伦纳德·加伦特就成立了一家名为Elixir的制药公司。他曾邀请大卫·辛克莱入伙，但对方拒绝了。对此，大卫·辛克莱称，“他们(加伦特公司)在和我们做一样的事情，这是一场竞赛”。

　　在对白藜芦醇研究后，大卫·辛克莱开始找寻有更大能力激活Sirtuins的物质，他把研究重点放在了提升体内NAD水平上。据其研究，生物体内NAD+随年龄增大而减少。

　　2013年，他在《细胞》上发文称，一种名为NMN的物质可以转化为体内NAD。NMN在人体与日常食物中都有，比如在毛豆和西兰花中，每100g至多含1mg左右。他发现，用NMN提升NAD+一周后，22个月大的小鼠(相当于人类60岁)和之前判若两鼠，与6个月大的小鼠(相当于人类20岁)在线粒体稳态、肌肉健康等关键指标上有着相似水平。辛克莱称，白藜芦醇只能激活Sirt1，而NAD能让Sirtuins整个家族火力全开。

　　2017年，大卫·辛克莱在《科学》上发表论文，通过补充NMN，能使年长小鼠细胞修复DNA损伤的能力提高。2018年3月，辛克莱小组又有了惊人发现：20个月大的小鼠服用两个月NMN后，与空白对照组相比，运动耐力提高了56%到80%。32个月大的小鼠，吃一个月NMN后，跑行时间和距离增加了1.6倍。用了NMN后，年长小鼠毛细血管密度、血流速度和年轻小鼠相似。

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