【大家】国家科技进步一等奖获得者姚乾元:科研路上要越挫越勇(视频版)

2017-08-30 09:49:00来源:大众网作者:

  策划:聂庆喜、郝金刚、孔健、赵燕华

  视频拍摄制作:赵燕华、张乐群

  文字编辑:孔健

  

  2016年1月8日,国家科学技术奖励大会在北京召开,中药现代化的重要成果“人工麝香研制及其产业化”获国家科技进步一等奖。作为人工麝香核心成分麝香酮的主要化学合成者,山东省中医药研究院研究员、现年83岁的姚乾元位列获奖名单。

  “人工麝香研制及其产业化”从根本上解决了天然麝香长期供应不足的历史性难题,保证了400多个含麝香中成药品种的正常生产,满足了国家的重大需求。目前,人工麝香对天然麝香的替代率达99%以上,相当于少猎杀了2600多万头野生麝,年用药患者逾1亿人次。

  虽然化学合成麝香酮的科研已成历史,但姚乾元在这过程中展现出的越挫越勇的精神,却永远值得我们纪念和敬仰。

  “搞科研要知难而上”

  1975年,山东省中医药研究所(今山东省中医药研究院)与济南中药厂(今山东宏济堂制药集团股份有限公司)共同组成课题组,开展麝香酮化学合成的攻关研究。

  作为课题组负责人,姚乾元很快感受到了任务的艰巨。虽然这是一个“课题组”,但只有姚乾元和夫人陈雪懂得化学合成,其他成员几乎都是年轻学员,平时从事中药生产工作,对化学合成没有基本的概念。麝香酮的化学名称为3-甲基-环十五烷酮,其化学合成成功的关键,是把15个碳原子直线相连结构的首尾碳原子键合弯成环状结构。由于分子张力的关系,环合难度大,收率低。尽管当时国内已有不少单位开展麝香酮化学合成研究,但由于各自保密,缺乏信息交流,课题组对国内这一领域的研究状况无从了解。

  虽然国内信息匮乏,但姚乾元利用能阅英、德、法、日、俄等多种专业外语的优势,很快初步掌握了国外对麝香酮的各种化学合成路线。他设计了化学合成麝香酮较短的工艺路线,采用先进的阳极偶合和钠乳醇酮环合等反应法。但开展试验步履维艰,经过一年摸索,没有取得令人满意的结果。姚乾元并没有丝毫退却。他说:“搞科研要知难而上。我从来都充满信心,从来不认为会失败。这种方法不行,就换一种方法。”后来,经过不断摸索,姚乾元根据当时的条件,终于设计出一条原料可以在山东找到、反应条件相对容易掌握、将来宏济堂可以使用的工艺路线,并开始了新的尝试。

  “要始终有一种韧性”

  当时的条件极其简陋。化学合成涉及大量易燃易爆的有机物,不敢在楼房里进行。于是,简易的平房,搭上茅草,盖上油毡纸,水泥制作的试验台……就在济南榜棚街的三间茅草屋里,姚乾元带领20多名课题组成员,夜以继日地开展试验。这座“试验室”冬天透风撒气,但为防火防爆不能生火炉,夏天像蒸笼,也没有设备降温避暑。这都丝毫没有阻挡姚乾元探索的脚步。他说:“我从小生活就很艰苦,对这点苦是不怕的。而且,搞科研要始终有一种韧性,要越难越上。” 

  化学合成麝香酮是一项不折不扣的“高危工作”。原料大多易燃易爆,且需要高温反应,却不具备精准操控的手段。尤其是关键的环合反应是在易燃溶剂中进行的,只有在高速搅拌下才能将加入的金属钠打成极微小的钠乳。姚乾元回忆说:“有机溶液在一个大玻璃瓶子里高速旋转,瓶子咣里咣当,咣当破了怎么办?金属钠飞到哪里,哪里就燃烧甚至爆炸,我非常担心。” 

  为保证课题组其他成员的安全,所有危险的试验,姚乾元都把自己一个人关在屋里操作,旁边放着灭火器,随时准备灭火。他冒着危险贴近反应容器,近距离观察化学反应情况,详细记录变化。每一步试验成功后,写成清楚严格的操作规程,教给课题组其他人员。就这样,保证了整个试验过程的安全,从来没有发生严重事故。

  化学合成的每一步都十分艰难,是不是所需要的中间产物,要反复试验几十次。为尽快打通路线,姚乾元丝毫不敢怠慢。他带领课题组实行三班倒,一次上两条线,一条线两个人。在必须进行控制的关键时刻,姚乾元24小时坚守在试验室。实在累得不行了,就在试验桌上趴一会儿;饿了,就在隔壁食堂买几个包子吃,然后继续投入试验。整个课题组几乎没有上下班的概念,就连春节都没有放假。经过两年日夜奋战,他们克服重重困难,终于在国内率先化学合成麝香酮。

  “碰到困难就攻过去”

  姚乾元课题组化学合成的麝香酮混杂有同分异构体4-甲基-环十五烷酮。当时国内认为,这种同分异构体和麝香酮性能没有区别,可以作为麝香酮使用。但大家的兴奋劲还没有消失,卫生部就下发通知,要求化学合成的麝香酮纯度必须达到97%以上,不能含有同分异构体及其他杂质。课题组产品中的同分异构体被定性为非药用成分,这无疑给该化学合成路线一个沉重的打击。

  4-甲基-环十五烷酮的化学结构和理化性质与麝香酮几乎相同,两者是一对“双胞胎”。瑞士著名化学家Stoll和Commarmont曾采用多种方法尝试将这两种物质分离,但均未成功。国内很多学者也认为,把这种同分异构体作为杂质分离出去,得到纯麝香酮的路线是走不通的。

  此时已经到了1978年,当时若不能将同分异构体分离,课题就将前功尽弃。姚乾元坚定地认为,碰到困难就要攻过去,决不能打退堂鼓。为此,他经过反复思考分析,认为两者化学结构虽然接近,但还存在结构差异,既然有差异,总应能分离。于是,他进行了位移剂的H1-核磁共振测定,结果出现两者CH3-CH共振峰的顺磁位移,其δ值有0.2之差。这一发现为分离同分异构体提供了理论依据。

  “不成功就继续干”

  课题组对已取得的试验数据进行了深入细致的分析,设计了10个分离溶剂系统,每个系统收集200份分离液,并重复5次同样的试验,计算下来共有上万份分离液。因为工作量实在太大,色谱分离又不能停,一停就成分叠加,课题组成员就三班轮流作业,24小时进行试验。

  姚乾元说:“前5个系统都不成功,从第6个系统开始,每次都有一点机会、一点希望。这里面已经有了成功的苗头。我根据这些苗头,寻找分离的线索,进行调整、加强,设计出更合理的系统。”

  早期的试验装置简单,且有一些装置不能完全密闭,有机溶剂难免对身体造成伤害。由于长期接触能造成肝损伤的氯仿,姚乾元患上了严重的胆囊炎。疼痛难忍时,他就多喝糖水,在家里躺在床上休息休息,觉得不疼了,就回到试验室继续工作。

  这样艰苦的努力终于换来了明确的回报。在检测到第10个分离系统的1000份分离液时,气相色谱上出现了“双峰”。这就意味着麝香酮和同分异构体是可以分离的。随后又进行了上百次的重复试验,证明所发明的拆分剂是有效的,不仅可除去同分异构体,制备出的麝香酮纯度高达99.8%,打破了Stoll等人两者不能分离的结论,还将麝香酮的收率较文献提高了两倍之多。就这样,世界级的分离工艺在济南榜棚街的三间茅草屋里诞生了。

  姚乾元说:“最后1000份的成功基于前面9000份的失败。这其中的工作量是非常大的,做小试的原始记录堆成了满满一座小山。当然,如果这10条路线还走不通,我就再换10条路线。不成功就继续干,我从来没有灰心,我也不怕失败。”

  经山东省中医药研究所与济南中药厂共同努力,从1975年课题立项,到完成适于生产的麝香酮化学合成工艺,整个过程历时20余年。为了课题的成功,姚乾元和课题组其他成员付出了大量艰苦的努力。几十年过去了,这些或辛酸或自豪的经历,已成为课题组成员温暖和持久的记忆,但他们锲而不舍的精神,将持续激励后人。

初审编辑:

责任编辑:黄勇

相关新闻