肝脏是人体最大的消化器官，也是人体的“化工厂”，具有合成、代谢、解毒、分泌胆汁、免疫防御等功能。近年来，由于药物种类的不断增加，新药的不断涌现及各类保健药物的应用，人们使用药物的种类和数量不断增加，而肝脏就担负着药物解毒代谢的重要作用。同时，随着我国社会和人口日趋老龄化，老年人群服用和使用药品种类和数量日益增加，用药后不良反应逐渐显现，引发相关的报道也越来越多。
什么是药物性肝损伤（drug-induced?liver?injury，DILI）？杨保华表示，药物性肝损伤是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。
传统中药是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药，天然药是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。DILI是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。已知全球有1100多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂等。不同药物可导致相同类型肝损伤，同一种药物也可导致不同类型的肝损伤。
国内报道较多的与肝损伤相关的传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂有何首乌、土三七，以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。但由于组分复杂，很难确定究竟是哪些成分引起肝损伤。我国中成药被要求按照《药品注册管理办法》完成药学、药理、毒理和临床研究，经严格评审合格后方可批准上市。《药典》规定，除药食两用的饮片外，中药饮片均按照处方药进行管理。虽然中成药、中药饮片均须按照《药品生产管理规范》（GMP）和《药品经营质量管理规范》（GSP）进行生产和销售，但中药汤剂和膏方作为处方药，医生可以开出不同组合的传统中药-天然药而无需批准。此外，很多属于非处方药的传统中药-天然药和民间传统中药验方应用十分普遍，且保健品-膳食补充剂更易购得。以上因素均增加了滥用传统中药-天然药-保健品-膳食补充剂引起药物性肝损伤（DILI）的风险。
引起药物性肝损伤（DILI）的风险因素：
1、年龄：高龄可能是DILI的重要易感因素。
2、性别：女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等有更高的易感性，且易于呈现自身免疫性肝炎（AIH）的特点。传统中药-天然药-保健品-膳食补充剂引起肝损伤在女性也更多见。
3、妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。PTU可致孕妇暴发性肝炎，病死率高，美国食品药品监督管理局（FDA）已给予黑框警示。
4、基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限。但一旦发生，出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加抗逆转录病毒药物（ART）或抗结核药发生DILI的风险。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影响HIV感染者DILI发病率和病死率的重要因素。
自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性，特别是使慢性DILI的发生风险增加。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加DILI的风险。糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病与DILI严重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素。
药物性肝损伤（DILI）的临床分型
药物性肝损伤（DILI）在临床上一般分三型：
1、肝细胞损伤型：以谷丙转氨酶（ALT）升高和/或谷草转氨酶（AST）升高为主要表现，谷丙转氨酶升高（ALT）升高幅度超过3倍正常值上限（ALT≥3ULN）；
2、胆汁淤积型：以碱性磷酸酶升高（AKP）和/或谷氨酰转肽酶（GGT）明显升高为主要表现，碱性磷酸酶升高（AKP）升高幅度超过2倍正常值上限（ALP≥2ULN）；胆汁淤积型约占药物性肝损伤总数的30%。
3、混合型：既有谷丙转氨酶（ALT）升高的表现，也有碱性磷酸酶升高（AKP）或谷氨酰转肽酶（GGT）升高的表现。
另外，肝血管损伤型DILI相对少见，临床上包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）、紫癜性肝病（PH）、可引起特发性门静脉高压症（IPH）的肝汇管区硬化和门静脉栓塞等。致病药物包括含吡咯双烷生物碱的草药、某些化疗药、同化激素、避孕药、免疫抑制剂及ART等。例如，SOS/VOD与肝窦和肝脏终末小静脉内皮的损伤有关，临床上主要由大剂量放化疗以及含吡咯双烷生物碱的植物如土三七等引起。土三七等引起的SOS/VOD近10年来我国已报道100余例。
临床表现
急性DILI的临床表现通常无特异性。潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月。多数患者可无明显症状，仅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝脏生化指标不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。病情严重者可出现急性肝衰竭（ALF）或亚急性肝衰竭（SALF）。慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等。少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。
实验室检查
多数DILI患者的血常规较基线并无明显改变。过敏特异质患者可能会出现嗜酸性粒细胞增高（＞5%）。需注意基础疾病对患者血常规的影响。
血清ALT、ALP、GGT和TBil等改变是目前判断是否有肝损伤和诊断DILI的主要实验室指标。血清ALT的上升较AST对诊断DILI意义可能更大，其敏感性较高，而特异性相对较低，一些急性DILI患者ALT可高达正常值上限100倍以上，但也应注意某些DILI未必出现血清ALT显著上升，如50%服用他克林的患者可表现为ALT轻度升高，通常不进展为更严重的肝损伤。
对于ALP升高，应除外生长发育期儿童和骨病患者的非肝源性ALP升高。血清GGT对胆汁淤积型/混合型DILI的诊断灵敏性和特异性可能不低于ALP。
血清TBil升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝损伤较重。其中，血清白蛋白水平下降需除外肾病和营养不良等病因，凝血功能下降需除外血液系统疾病等病因。通常以凝血酶原时间国际标准化比率（INR）≥1.5判断为凝血功能下降，也可参考凝血酶原活动度（PTA）等指标加以判断。
影像检查
急性DILI患者，肝脏超声多无明显改变或仅有轻度肿大。药物性ALF患者可出现肝脏体积缩小。少数慢性DILI患者可有肝硬化、脾脏肿大和门静脉内径扩大等影像学表现，肝内外胆道通常无明显扩张。影像学对SOS/VOD的诊断有较大价值，CT平扫见肝肿大，增强的门静脉期可见地图状改变（肝脏密度不均匀，呈斑片状）、肝静脉显示不清、腹水等。超声、CT或MRI等常规影像学检查和必要的逆行胰胆管造影对鉴别胆汁淤积型DILI与胆道病变或胰胆管恶性肿瘤等有重要价值。
药物性肝损伤（DILI）基本治疗原则
1、及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；
2、应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；
3、根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；
4、ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。
药物性肝损伤（DILI）的预防、管理
目前，医护人员和公众对DILI的认知和警惕性相当欠缺。另一方面，人群中普遍存在传统中药-天然药-保健品-膳食补充剂无害及自然植物无毒的观念。因此，DILI防治形势较为严峻，需要采用系统方法减少整体风险和增加获益。目前已有多种方法用于DILI的风险管理，主要包括：
1、对药物肝毒性在说明书中给予黑框警示、警告和预防措施。
2、药品上市后严密监测药物不良反应，在监测和评价过程中充分引入药物警戒理念。我国现已建成完善的国家药物不良反应（ADR）监测系统，ADR个案报告可通过基层单位自发上报，为及时发现和快速应对提供了良好的技术和制度保障。
3、遵循临床指南合理用药。控制药物处方量，避免滥用药物。
4、用药期间定期进行肝脏生化学检测。
5、加强用药知情同意管理，促使患者对DILI保持警觉。
6、加强安全用药的公众健康教育，特别是要消除传统中药-天然药-保健品-膳食补充剂无肝毒性的错误认识。
（作者：杨保华 山东大学第二医院感染/肝病科主任医师）
初审编辑：帅伟
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