近日，由中山大学附属肿瘤医院黄欣、蓝春燕教授开展的“阿帕替尼联合口服依托泊苷治疗铂耐药复发卵巢癌的单臂、开放标签II期研究”于格林威治时间2018年8月3日在线全文发表于国际权威期刊《柳叶刀·肿瘤》杂志（The Lancet Oncology，最新影响因子：36.418分），这是我国卵巢癌临床研究首次刊发在The Lancet Oncology杂志，引起学术界的广泛关注及讨论。
卵巢癌是女性生殖系统恶性程度较高的常见肿瘤，其死亡率居妇科肿瘤的首位，对女性患者的生命造成严重威胁。卵巢癌起病隐匿，多数患者就诊时已到晚期，即使在接受手术及一线化疗后，仍有约70%的卵巢癌患者会出现铂耐药复发。目前，铂耐药复发卵巢癌的治疗疗效欠佳，亟待新型更有效治疗手段的出现。
晚期卵巢癌的标准治疗方式，主要包括卵巢癌全面分期术/肿瘤细胞减灭术，以及术后以铂为基础的一线化疗。
20多年来，随着外科手术技能的提升和众多二线化疗药物的临床应用，卵巢癌患者的预后得到了明显的改善，但晚期患者的生存率仍不到30%，超过70%的晚期患者在完成了标准治疗后最终出现疾病复发，复发患者预后差，生存期短，铂耐药卵巢癌患者的治疗方案有限，可试用的化疗药物包括脂质体阿霉素、吉西他滨、拓扑替康、依托泊苷、多西他赛等，但这些单药化疗方案的客观有效率大约只有10%—30%，中位无进展生存仅为3—4个月。
既往研究显示，抗血管生成药物联合化疗可改善铂耐药复发卵巢癌患者预后。阿帕替尼是中国自主研发的口服小分子抗血管生成靶向药物，自2014年上市以来，在胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等多种实体瘤领域的研究取得瞩目成绩。
近年来，研究发现阿帕替尼与细胞毒药物联用可发挥协同作用，且不会产生毒性叠加，为阿帕替尼与依托泊苷的联用奠定了基础。因此，研究者在评估了阿帕替尼及口服依托泊苷（VP16）联合用药的疗效、安全性及便捷性的基础上，开展了这项阿帕替尼与口服VP16联合用药治疗铂耐药卵巢癌有效性和安全性的单臂、开放标签II期临床研究。
该研究对象纳入标准为年龄在18至70岁，组织病理学证实为上皮性卵巢癌，铂耐药或铂难治性复发，要求既往至少接受一线含铂方案化疗，东部肿瘤协作组织体力状况（ECOG）评分为0~2分，具有可测量病灶。
该研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）及安全性。
阿帕替尼500mg，qd，在此基础上联合VP16 50mg，d1-d14，每21天为1个疗程，口服VP16最多给药6个疗程，此后阿帕替尼单药维持治疗，直至疾病进展、患者退出或毒性不可耐受。
2016年8月10日至2017年11月9日，共入组35例患者。至数据截止日期（2017年12月31日），35例患者中有20例（57.1%）终止研究，15例（42.9%）患者仍在接受治疗。意向性治疗分配（ITT）人群分析ORR为54.3%（95%CI，36.6-71.2），DCR为85.7%（95%CI，69.7-95.2），PFS为8.1个月（95%CI，2.8-13.4）；按完成方案分配（PP）人群分析ORR为61.3%，DCR为96.8%。最常见的3或4级不良事件包括中性粒细胞减少（41.2%）、疲劳（32.4%）、贫血（29.4%）及粘膜炎（23.5%）。未见与治疗相关的死亡事件，所有不良事件均可控。
研究首次采用阿帕替尼联合口服VP16治疗铂耐药复发卵巢癌，双口服药联合方案的ORR达54.3%，显著高于既往化疗及靶向药物的疗效。在PFS方面，阿帕替尼联合口服VP16亦明显优于既往单药化疗结果（8.1个月对3.4个月）。阿帕替尼与口服VP16联合用药的安全性可接受，多数毒副反应为轻至中度，非血液学毒性发生率与既往阿帕替尼单药安全性数据相一致。此外，阿帕替尼与VP16均为口服用药，对接受门诊治疗的卵巢癌患者而言更为便捷。
通过研究，初步证实了阿帕替尼联合口服VP16治疗铂耐药复发卵巢癌的良好疗效及安全性。未来，仍需要继续开展更大规模的多中心III期研究以夯实阿帕替尼联合口服VP16给铂耐药复发卵巢癌患者带来的生存获益。
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初审编辑：帅伟
责任编辑：黄勇
