经过科研人员近6年的艰苦科研攻关，齐鲁制药又一重磅炸弹抗癌新药注射用硼替佐米于近日获国家药品监督管理局批准，即将进入国内市场。这是继吉非替尼上市一年半内，公司获批上市的第二个分子靶向抗肿瘤药物。
硼替佐米是目前临床治疗多发性骨髓瘤的一线特效靶向药物，齐鲁制药这一成果，将为国内数以十万计的病患带来更多的用药选择，惠及众多人群。
在被免疫疗法、抗体药物等热词频频刷屏的当今肿瘤药物研发领域，“多发性骨髓瘤”“硼替佐米”等关键词听起来不那么时髦。但当我们了解了硼替佐米及其在多发性骨髓瘤治疗中的地位、了解了齐鲁制药的硼替佐米开发概况之后，我们会重新认识这个疾病、认识硼替佐米，并进一步加深对齐鲁制药在仿制药研发方面所秉持的理念和取得成效的认识。
发病率逐年上升的第二大血液系统恶性肿瘤多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，是继淋巴瘤之后的第二多发的血液系统恶性肿瘤，以骨髓中克隆性浆细胞恶性增殖为特征，临床表现为高钙血症、肾功能不全、贫血和骨质破坏等。
2018年，美国癌症协会估计美国MM新发病例为30770例（发病率约9-10/10万），新死亡病例为12770例；而2004年报道新发病例为15270例，新死亡病例11070例，新发病例数增长较快。我国MM发病率比欧美略低，2000年初报道的发病率为1-2/10万，随着医学诊断水平的提高和人口老龄化，发病率应逐年提升，有业内人士预计，当前这一数据约为6-10/10万。
巨大疗效突破，大幅延长患者寿命甚至治愈
MM的治疗以药物为主。二十世纪，以烷化剂为主组成的治疗方案在临床使用长达四十年，总体缓解率低，毒副作用较大，患者中位生存期仅3-4年。
自二十世纪末开始，两类新型药物的出现给MM的治疗带来突破。一类是免疫调节剂，如Celgene公司开发的沙利度胺、来那度胺；一类是蛋白酶体抑制剂，如Millennium公司开发的硼替佐米。
过去十几年来，MM患者的缓解率得到大幅提升，中位生存期延长到5-7年，少部分低危患者甚至能够治愈，很大程度上是因为这两类新型药物的广泛应用。
硼替佐米作为首个蛋白酶体抑制剂，自2003年首次上市以来，临床应用迅速扩展，在初诊、复发患者中获得大量临床应用证据，使该药成为所有MM患者的基础治疗药物。
美国国立综合癌症网络（NCCN）多发性骨髓瘤指南（2018年版）中，优先推荐五种联合用药方案用于初诊患者的诱导治疗，硼替佐米是其中四种方案的主要药物。
免疫调节剂来那度胺作为MM治疗的另一种新型药物，也是诱导治疗、复发患者治疗的主要药物之一，而且是唯一获NCCN（2018年版）优先推荐用于维持治疗的药物。该药同样是国内企业争相仿制的目标。
拥有获诺贝尔奖“基因”的药物 多年位列全球抗肿瘤品牌药销售TOP10榜单
硼替佐米是高选择性的可逆性蛋白酶体抑制剂，由Millennium公司开发，由西方国家公司分别在全球不同地区销售。
蛋白酶体是溶解蛋白的大分子复合物，通过泛素——蛋白酶体途径参与多种蛋白质和调节蛋白的降解过程，从而参与血管新生、细胞黏附、细胞因子生成和细胞凋亡等多种细胞生物过程。泛素——蛋白酶体通路成为肿瘤药物发现的重要靶标，一系列药物被开发出来。该通路的发现者因该成果获得2004年度诺贝尔化学奖。
泛素——蛋白酶体通路的蛋白质降解图示
硼替佐米最初合成于九十年代初，1998年进入临床，2003年5月通过快速通道被美国FDA批准为MM的三线治疗，其后逐步成为基础治疗药物。
硼替佐米作为MM的突破性药物，其优势主要表现在以下方面：1. 发挥作用快。传统药物至少需要治疗1年才能达到平台期，而硼替佐米仅需约1个月即可起效。2. 疗效显著。单药应用效果明显，与其他药物联用有显著协同效应。3. 安全性高。可应用于肾功能不全患者。4. 对干细胞损伤小。能够为自体干细胞移植患者采集足够的干细胞。因此，含硼替佐米的方案成为MM治疗的优秀选择。
该药物的发现获得医药界广泛关注。2004年获药品成就奖 “年度肿瘤学化合物”称号；2006年获制药界最高荣誉—国际盖伦奖（Prix Galien），被誉为“肿瘤治疗的革命，多发性骨髓瘤治疗的重大进步”。
随着硼替佐米在MM治疗中基础用药地位的逐步确立，该药临床应用迅速扩大，2016年全球销售额达25亿美元，并连续数年位列全球抗肿瘤品牌药销售TOP10榜单，是名副其实的重磅炸弹级药物。
硼替佐米原研品于2005年进口我国，随着国内临床对该疾病和该药的认识，原研品销售逐年递增，药价格较高，患者每个疗程（3周）的药品费用达数万元，是限制国内患者应用的主要因素。
除用于多发性骨髓瘤外，硼替佐米还于2006年被美国FDA批准用于套细胞淋巴瘤的治疗。
高品质齐鲁硼替佐米有望走出国门，惠及世界
齐鲁制药是国内主要抗肿瘤药物研发和生产企业，从上世纪八十年代开始，就将抗肿瘤药物作为主要开发方向，历经三十余年，持续上市一系列重要药物，为满足国内临床亟需做出了贡献。
对硼替佐米的开发，公司一如既往地秉持高品质仿制的理念。在开发过程中，始终遵循与原研药充分对比的原则，并对数十个可能产生的杂质进行了充分研究，综合该药的USP论坛质量标准和进口品注册标准制订了更加严格的内控标准。
在该药注册审评期间，适逢国家药品注册政策大变革：大幅提升仿制药研究要求，开展仿制药一致性评价，加强研发现场核查等。齐鲁制药开发的硼替佐米原料药及制剂在通过了一系列严格审评和严格核查之后，最终获得国家药品监督管理局批准上市。
在国内注册的同时，公司正在开展该药的国际注册。2017年，齐鲁制药已经就硼替佐米注射剂向美国、欧盟提交ANDA，将陆续获得批准。
硼替佐米的开发成功，是齐鲁制药以品质取胜的研发理念的又一具体体现。未来几年，遵循这个理念开发的包括抗体药物在内的一系列重要药物将陆续上市。这些药物的上市，将为提高我国重要药物临床可及性、减轻患者经济负担做出贡献，尽到一个民族制药企业应负的社会责任。
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责任编辑：辛明芮
